LE APPLICAZIONI DELL’ACIDO IALURONICO PER LA SALUTE ORALE

Il ruolo dell’acido ialuronico nella fisiopatologia orale e le sue applicazioni terapeutiche in ambito odontoiatrico sono confermate da un’ormai solida letteratura scientifica. A patto naturalmente di utilizzare le corrette formulazioni in base alle indicazioni.

L’acido ialuronico (Ai) è un polisaccaride lineare carico negativamente, appartenente alla famiglia dei glicosaminoglicani, composto dalla ripetizione di unità disaccaridiche di acido D-glucuronico e di N-acetil-D-glucosammina, sintetizzato sulla superficie interna della membrana plasmatica cellulare dalle acido ialuronico sintetasi (Ais) e poi estruso nello spazio extracellulare. Inoltre Ais1 e Ais2 polimerizzano catene di lunghezza simile (fino a 2×106 Da), mentre Ais3 sintetizza catene più corte, comprese tra 2×105 Da e 3×105 Da ed è cataliticamente più attiva.
L’Ai è una molecola molto grande, che costituisce il principale componente della matrice extracellulare, nonché sostanze fondamentali del nostro organismo in grado di mantenere l’integrità dei tessuti epiteliali e di interagire con tali membrane cellulari, sfruttando i diversi meccanismi di trasporto di membrana. L’Ai è in grado di trattenere grandi quantità d’acqua, mantenendo l’elastoviscosità e il trasporto di acqua nel tessuto connettivo, la lubrificazione del liquido sinoviale nelle articolazioni o nel corpo vitreo negli occhi. L’Ai funge da riempimento dello spazio e da matrice attraverso cui le cellule possono migrare e svolgere numerosi ruoli nell’interazione cellula-recettore, esplicando diverse funzioni biologiche come influenzare la proliferazione, il differenziamento e la migrazione cellulare, inibire la formazione dei radicali liberi, regolare il sistema immunitario e lo sviluppo dell’infiammazione, promuovere l’angiogenesi, il rimodellamento e riparazione del danno tissutale fino alla completa restituito ad integrum.
Secondo il Sistema di classificazione anatomico terapeutico e chimico dei farmaci, il gruppo dermatologici 03 comprende tra i preparati per il trattamento di ferite e ulcerazioni sostanze eterogenee come l’Ai, che secondo il Formulario di terapia farmacologica per l’odontoiatra (quaderni per la professione di Andi, nr.5 del 2000) trova indicazione per favorire la cicatrizzazione di ferite traumatiche e chirurgiche, ustioni, ragadi labiali, in particolare se caratterizzate da guarigione torpida. Durante le lesioni tissutali, ha un ruolo fondamentale per una rapida e corretta guarigione delle ferite, regolando molti aspetti del meccanismo di riparazione tissutale, come l’attivazione delle cellule infiammatorie e la risposta immunitaria, nonché il comportamento delle cellule epiteliali e dei fibroblasti.
Nell’organismo enzimi ialuronidasi, β-D-glucuronidasi, β-N-acetil-esosaminidasi, le specie radicali di ossigeno, la proteina inducente la migrazione cellulare/KIAA1199 e la proteina di transmembrana 2 sono in grado di rompere le grandi molecole e portano alla formazione di Ai a basso peso molecolare (Ai-Bpm), che incrementa la permeabilità tissutale della molecola e il turnover fisiologico (10-100 mg/die).
Durante l’infiammazione l’Ai-Bpm si accumula nel letto della ferita modulando l’azione delle cellule infiammatorie e l’attività dei fibroblasti, come la migrazione cellulare, la sintesi di citochine infiammatorie e la fagocitosi dei microbi, mentre quello ad alto peso molecolare (Ai-Apm) ha la capacità di assorbire acqua e mantenere umida la ferita.
Le catene corte e intermedie dell’Ai-Bpm sembrano agevolare l’espressione genica nei macrofagi, nelle cellule endoteliali, negli eosinofili e nelle cellule epiteliali e indurre l’inizio di cascate trasduzionali coinvolte nell’angiogenesi e nelle risposte infiammatorie, attivando la produzione di IL-6, TNFα e IL-1β e stimolando la differenziazione e proliferazione cellulare e riparazione dei tessuti. Le catene più lunghe e pesanti dell’Ai-Apm inibiscono la proliferazione cellulare in vitro e, non riuscendo a penetrare nei tessuti, promuovono la quiescenza cellulare e supportano l’integrità tissutale. In corso di danno tessutale l’Ai inibisce l’attività dei fibrociti per consentire la migrazione delle cellule deputate alla risposta infiammatoria ed evitare fenomeni di infezione.

Applicazioni in chirurgia orale
Lo spray allo 0,2% di Ai applicato 3 volte/die per una settimana migliora il management post-estrattivo rispetto all’uso dello spray 0,15% di benzidamina.
L’applicazione sulla ferita orale per almeno 30 secondi di 1,33% di Ai contenente aminoacidi 3 volte/die per una settimana dopo applicazione di spray alla clorexidina 0,2% ne accelera la guarigione rispetto al controllo.
La guarigione post-estrattiva a 7 giorni dall’applicazione sulla ferita di gel alla clorexidina 0,2% 3 volte/die appare superiore rispetto all’applicazione di gel contenente Ai.
L’applicazione di almeno 2 ml di gel Ai allo 0,8% o liofilizzato con un device all’interno del sito post-estrattivo è efficace nel trattamento dell’osteoite alveolare, riducendo velocemente sintomi dolorosi.
L’applicazione intra-alveolare di gel biadesivo di Ai all’1% minimizza le complicazioni post-estrattive (trisma, osteoite alveolare, infezioni, ematomi) allo stesso modo del gel di clorexidina 0,2%.
La monoapplicazione di gel di Ai allo 0,8% non migliora la guarigione dell’incisione chirurgica, ma nel sito post-estrattivo in pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato ne accelera la guarigione sin dai primi giorni rispetto al controllo.
L’aggiunta di Ai ad aminoacidi accelera la guarigione dei tessuti molli orali, specialmente se applicato 3 volte/die per 1 settimana, ma la singola applicazione nel sito post-estrattivo non ha evidenziato benefici aggiuntivi nella guarigione rispetto al controllo.

Applicazioni in chirurgia rigenerativa
L’Ai-Apm può accelerare la neoformazione ossea attraverso la differenziazione delle cellule mesenchimali nelle lesioni ossee e la guarigione dello xeno-innesto.
Le fibre esterificate di Ai sono efficaci a un anno dal trattamento di difetti oseei parodontali e a due anni combinate con osso autologo accelerano la neoformazione ossea.
Per alcuni autori l’aggiunta di acido ialuronico a biomateriali (membrane di collagene o osso bovino deproteinato con 10% di collagene) per la preservazione del riassorbimento alveolare post-estrattivo ne migliora le prestazioni, anche se altri autori non ne hanno confermato la validità.

Applicazioni in oncologia orale
Nelle Raccomandazioni cliniche per la promozione della salute orale, la prevenzione delle patologie orali e la terapia odontostomatologica nei pazienti adulti con malattia neoplastica del ministero della Salute, non vi sono prove consistenti di efficacia nei confronti dell’impiego topico o sistemico di Ai per il controllo della mucosite orale in corso di terapia oncologica con chemio e/o radioterapia. Il suo utilizzo a scopo sintomatico non è tuttavia sconsigliato.
Nelle successive Linee guida per la promozione della salute orale e la prevenzione delle patologie orali negli individui in età evolutiva che devono essere sottoposti a terapia chemio e/o radio del ministero della Salute, l’uso di collutori/gel a base di Ai con aggiunta di aminoacidi o verbascoside, di collutori/gel a base di cortisonici o l’uso topico di ciclosporina A può essere considerato efficace nel trattamento della mucosite orale. Si tratta in ogni caso di prove scientifiche per ora piuttosto deboli, tratte da singoli casi clinici e pareri di esperti.

Applicazioni in medicina orale
L’impiego di Ai migliora la sintomatologia dolorosa, i segni di infiammazione il numero di ulcere e la loro estensione e riduce il tempo di guarigione, svolgendo un ruolo coadiuvante importante. L’applicazione di gel con Ai allo 0,2% per 2 volte/die per 2 settimane viene riconosciuta come una terapia coadiuvante efficace e sicura per il trattamento delle ulcere orali ricorrenti e potenzialmente utile nella gestione della malattia di Bechet, con immediata riduzione dei sintomi per l’effetto barriera.
Le formulazioni conteneti Ai in colluttori o gel topici per la formazione di barriere protettive della mucosa orale sono considerate efficaci nel trattamento della stomatite aftosa ricorrente minore, con una miglior performance del gel.
L’applicazione topica di gel con Ai allo 0,2% migliora il management del lichen planus erosivo, fornendo un beneficio clinico fino a 4 ore e ha dimostrato di portare gli stessi benefici clinici del colluttorio con triamcinolone 0,1%.
Alterazioni nell’espressione di Ai, Ais e ialuronidasi potrebbero essere coinvolte nella patogenesi del lichen planus orale, spiegando perché l’applicazione di Ai in soluzione viscosa 0,2% (3 volte/die dopo i pasti lasciandolo agire per 30 minuti) ne migliora la compliance e gestione sintomatologica.
Nella Guida pratica di odontoiatria pediatrica si indica in corso di stomatite aftosa ricorrente il possibile utilizzo di gel a base di Ai per dare sollievo al piccolo paziente già dalla fase prodromica e velocizzare la guarigione.

Applicazioni in parodontologia
L’Ai è in grado di attivare nei cheratinociti la produzione di β-defensina, molecola batteriostatica verso Gram+ e Gram-, modulando la microflora.
Il collutorio con 0,025% di Ai si è rivelato meno efficace rispetto a quello con clorexidina 0,12% nel controllo della placca, ma con risultato simile sul controllo del sanguinamento a 7 giorni.
La combinazione di Ai 0,1% e perossido d’idrogeno 1,8% rende il collutorio gradevole, efficace nel ridurre l’infiammazione gengivale, ma non nel controllo della placca a 21 giorni.
Il collutorio contenente Ai ha, in vivo, un effetto simile a quello con clorexidina 0,2% nell’inibire la ricrescita di placca dopo 4 giorni; in vitro riduce maggiormente la crescita di Aggregatibacter actinomycetemcomitans e Prevotella intermedia.
Il collutorio con Ai e cetilperidinio cloruro 0,05% mostra la stessa efficacia di quello con clorexidina 0,2% nel controllo della placca ed entrambi nessun effetto sul controllo della gengivite a 21 giorni.
La combinazione di Ai con clorexidina 0,2% consente ai clinici di ottenere un miglior risultato nel trattamento della mucosite perimplantare. Dopo sei mesi di utilizzo i pazienti ottenevano miglioramenti degli aspetti clinici e una più pronunciata eliminazione di patogeni facoltativi e parodontali rispetto al gruppo di controllo.
L’aggiunta di Ai 0,2% a clorexidina 0,2% non produce risultati migliorativi rispetto all’uso di solo colluttorio con clorexidina 0,2% a 21 giorni dalla chirurgia parodontale.
Il gel con Ai 0,2% viene consigliato rispetto all’uso del gel clorexidina 0,2% nei primi due mesi post-chirurgia implantare pur avendo risultati simili.
L’aggiunta di gel con Ai 0,2% al Coronally advanced flap non migliora i risultati rispetto al controllo, mentre l’applicazione gel con Ai 0,8% nell’Open flap debridment o nel lembo modificato di Widman ne migliora i parametri clinici.
L’applicazione subgengivale di preparati a base di 0,2% di Ai dopo Scaling e root planning, pur dando miglioramento dei paramentri clinici orali, non ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa. La mono applicazione topica nelle tasche parodontali dopo Scaling e root planning ha dimostrato avere a tre mesi la stessa efficacia rispetto a quella di clorexidina gel 1,5%. L’applicazione di 0,5 mL di gel con Ai contenente aminoacidi nelle tasche parodontali dopo Scaling e root planning ripetuta a 7, 15, 30 e 45 giorni produce miglioramenti dei parametri clinici parodontali rispetto al controllo. L’applicazione di 0,2 mL di gel con Ai 0,8% nelle tasche parodontali dopo Scaling e root planning nei pazienti con parodontite cronica moderata/severa influenza positivamente i parametri microbiologici e clinici rispetto al controllo, con un ulteriore miglioramento con una seconda applicazione a una settimana.
In aggiunta alla mono applicazione subgengivale di gel con Ai allo 0,8% dopo Scaling e root planning, l’applicazione di gel allo 0,2% sul margine gengivale una o due volte al giorno per tre settimane migliora ulteriormente i parametri clinici parodontali e previene la ricolonizzazione dei periopatogeni.

Conclusioni
Non solo l’applicazione topica di Ai svolge un ruolo importante nella gestione post-chirurgica dei pazienti sottoposti a procedure odontoiatriche, ma sono stati osservati risultati positivi nell’impiego in pazienti con gengivite, parodontite e ulcere orali.
Perché vi sia un’efficace risposta terapeutica all’Ai si consiglia di prescrivere prodotti in cui sia riportata la sua percentuale (almeno 0,2% per i collutori e 0,8% per i gel monoprincipio). Inoltre è fondamentale attenersi alle modalità d’uso previste nei protocolli clinici di successo.
Nelle formulazioni composte, l’Ai anche a percentuali più basse produce un’azione sinergica all’effetto terapeutico del principio attivo a cui è associato.
L’evidenza scientifica suggerisce infine che l’impiego di Ai è un’opzione terapeutica promettente per la gestione della stomatite aftosica ricorrente, perché in grado di alleviare la sintomatologia dolorosa e ridurre i tempi di guarigione senza effetti collaterali. È promettente anche un suo impiego in combinazione con materiali di innesto nelle procedure maxillo-facciali per migliorare la loro malleabilità, l’attività degli osteoblasti e la rigenerazione ossea.

Domenico Aspriello

Dental Journal – Dicembre 2022